Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 5/1999

WCIĄŻ WYDŁUŻA SIĘ LISTA CHORÓB, W KTÓRYCH POWSTANIE I ROZWÓJ ZAANGAŻOWANE SĄ NAJPRAWDOPODOBNIEJ WOLNE RODNIKI. SAMI SOBIE MOŻEMY POMÓC DIETĄ BOGATĄ W WITAMINY A, C I E.

O tym, że nadmiar tlenu jest szkodliwy, wiadomo od dawna. Już w latach czterdziestych lekarzy zaniepokoiło rozprzestrzenianie się wśród wcześniaków groźnej choroby prowadzącej do ślepoty - zwłóknienia pozasoczewkowego. Dopiero jednak w następnym dziesięcioleciu znaleziono jej przyczynę, którą okazało się zbyt wysokie stężenie tlenu w inkubatorach. Od tego momentu zaczęto dokładniej kontrolować podawanie tego gazu wcześniakom i stwierdzono przy tej okazji, że dłuższe oddychanie powietrzem wzbogaconym w tlen, a szczególnie czystym tlenem, może też powodować konwulsje i uszkodzenie płuc.

Dziś znamy odpowiedź na pytanie, które wtedy postawiono: dlaczego tlen może szkodzić? Kluczem do tej zagadki okazały się tzw. reaktywne formy tego pierwiastka, do których przylgnęła potoczna nazwa - wolne rodniki tlenowe. Nie jest to w pełni ścisłe: większość - lecz nie wszystkie - reaktywne formy tlenu to wolne rodniki (patrz: ramka Skąd się biorą wolne rodniki? ). Powstają one w naszym organizmie jako nieuchronne i najczęściej uboczne produkty metabolizmu. Ich stężenia w różnych komórkach są zbyt małe, by można je było bezpośrednio wykryć, lecz wystarczająco duże, by sprawiać poważne problemy. A problemy wynikają z tego, że reaktywne formy tlenu z niezwykłą łatwością wchodzą w reakcje ze składnikami komórki.

Negatywny wpływ nadmiaru tlenu na zdrowie zauważono już w latach czterdziestych, analizując kłopoty noworodków umieszczonych w inkubatorach

Fot. PhotoDisc

Dokładne wyjaśnienie istoty agresywnych zachowań wolnych rodników wymagałoby poważnego wykładu z biochemii. Zamiast tego przedstawię kilka konkretnych przykładów ich działań, co da wyobrażenie o tym, jak bardzo mogą one rozregulować pracę każdego żywego organizmu. Otóż przede wszystkim reaktywne formy tlenu utleniają białka. Zagrożenie zależy od funkcji, jaką konkretne białko pełni, w każdym razie utrata aktywności enzymów, transporterów błonowych czy białek regulatorowych na pewno nie jest dla organizmu obojętna.

Jeszcze poważniejsze konsekwencje pociąga za sobą modyfikacja zasad azotowych wchodzących w skład DNA. W wyniku tego procesu powstają mutacje genetyczne, które mogą na przykład wyzwolić kaskadę reakcji prowadzących w efekcie do nowotworów.

Najbardziej chyba znanym przykładem uszkadzania składników komórek przez reaktywne formy tlenu jest peroksydacja lipidów. Pod tą trudną nazwą kryje się coś, co bardzo dobrze znamy z codziennego życia - jełczenie masła. W żywym organizmie "jełczeją" wielonienasycone kwasy tłuszczowe wchodzące w skład błon komórkowych. A przecież to właśnie błona komórkowa, z jednej strony, chroni komórkę przed niebezpieczeństwami zewnętrznymi, a z drugiej, zapewnia dopływ wszystkiego, co niezbędne jej do normalnego życia.

Z POMOCĄ KASKADERÓW

Oczywiście, organizm nie jest bezbronny wobec szkodliwych działań reaktywnych form tlenu. Każda komórka ma do dyspozycji nie tylko enzymy obronne rozkładające wolne rodniki (ramka Enzymy ochronne na s. 26), ale także związki, które- jak kaskaderzy - wystawiają się na działanie reaktywnego tlenu, w ten sposób chroniąc przed nim cząsteczki naprawdę ważne dla komórki. Nazywa się je zwykle przeciwutleniaczami lub antyoksydantami, ponieważ zapobiegają przede wszystkim reakcjom utleniania. Należą do nich dobrze wszystkim znane witaminy A, C i E, a także glutation (patrz: ramka Enzymy ochronne) . Co ciekawe, skutecznymi antyoksydantami okazały się także związki dawniej uważane za całkiem nieprzydatne produkty przemiany materii - kwas moczowy i bilirubina.

Początkowo sądzono, że najbardziej niebezpieczny jest anionorodnik ponadtlenkowy; obecnie przeważa pogląd, że najwięcej krzywdy związkom biologicznym wyrządza rodnik wodorotlenowy, do powstania którego niezbędne są jony żelaza lub miedzi (patrz: ramka Skąd się biorą wolne rodniki? ). Jeśli istotnie tak jest, zrozumiała staje się ścisła kontrola, jak iej poddane są w organiźmie jony obu tych pierwiastków. Dzięki specyficznym białkom wiążącym je, w płynach ustrojowych zdrowego człowieka nie wykrywa się znaczących ilości wolnych jonów żelaza i miedzi.

Organizm broni się przed wolnymi rodnikami także w sposób pośredni, naprawiając bądź eliminując te składniki komórek, które zostały uszkodzone. Naprawia się przede wszystkim DNA, co zapewniają wyspecjalizowane układy enzymatyczne. Enzymy wycinają utlenione zasady azotowe i nukleozydy, które są następnie wydalane z moczem. Mierząc ich ilość w moczu, można określić nasilenie procesu niszczenia DNA. Okazuje się, że każdego dnia reaktywne formy tlenu uszkadzają przeciętnie 10 tys. razy DNA w każdej komórce człowieka, a 100 tys. razy w komórce szczura, żyjącego znacznie krócej. W przeciwieństwie do unikatowego nośnika informacji, jak im jest DNA, białka grają w organiźmie rolę przedmiotów jednorazowego użytku i uszkodzone cząsteczki są raczej usuwane niż naprawiane. A dzieje się to dzięki enzymom trawiącym wyłącznie te białka, które nie przechodzą przez wewnątrzustrojową kontrolę jakości.

Ponieważ w ludzkim ciele bezustannie powstają reaktywne formy tlenu, organizm może funkcjonować prawidłowo tylko wtedy, jeśli mechanizmy obronne są wystarczająco sprawne. Skąd inąd wiadomo, że czasem zawodzą, stąd pytanie: Czy nie byłoby prościej wyeliminować źródła wolnych rodników? Odpowiedź na to pytanie może mieć tylko charakter dowodu nie wprost: prawdopodobnie nie, skoro podczas ewolucji ukształtowało się rozwiązanie oparte na równowadze produkcji niebezpiecznych cząsteczek i obrony przed nimi. Wydaje się, że powstawanie reaktywnych form tlenu jest nieuniknioną konsekwencją właściwości chemicznych cząsteczek, z których zbudowany jest organizm.

Ale skoro ich obecność jest nieunikniona, organizm potrafi je wykorzystać także dla celów pożytecznych, na przykład obrony przed mikroorganizmami. Kiedy wyspecjalizowane komórki obronne przystępują do niszczenia intruzów, potrzebują bardzo dużo tlenu. Zjawisko wzmożonego zużycia tlenu nazwano "wybuchem oddechowym". Najzupełniej błędnie, bowiem pobierany tak gwałtownie tlen wcale nie służy produkcji energii, lecz jest zużywany przez specjalny enzym (oksydazę NADPH) do produkcji wolnych rodników. Jest to wszakże jak najbardziej uzasadnione, zważywszy że te, skądinąd szkodliwe, cząsteczki pomagają w zabijaniu atakujących mikroorganizmów. Jak bardzo ważny jest ten proces, można zaobserwować u osób, które w wyniku defektu genetycznego nie wytwarzają oksydazy NADPH. Wszystkie one cierpią na uporczywe infekcje, nie poddające się leczeniu.

Reaktywne formy tlenu umożliwiają także walkę z pasożytami. Nieprzypadkowo na obszarach, gdzie występuje malaria, wiele osób choruje na anemię sierpowatą i talasemię, choroby dziedziczne, w wyniku których zwiększa się wytwarzanie reaktywnych form tlenu w krwinkach czerwonych; w tych komórkach normalnie rozwija się pewne stadium pasożyta. Dzięki wolnym rodnikom zarodźce malarii udaje się wyeliminować, ale cena wydaje się zbyt wygórowana. Zarówno anemia sierpowata, jak i talasemia to bardzo groźne choroby, które często prowadzą do śmierci w młodym wieku.

ZDROWA RÓWNOWAGA

Organizm działa sprawnie, gdy istnieje równowaga między szkodliwymi reaktywnymi formami tlenu a pożytecznymi antyoksydantami. Zaburzenia tej równowagi określa się mianem stresu oksydacyjnego. Umiarkowany stres towarzyszy wielu sytuacjom życiowym uważanym za normalne. Na przykład intensywny wysiłek oznacza kilkudziesięciokrotny wzrost intensywności oddychania i tym samym odpowiedni wzrost szybkości wytwarzania O₂^2-..

Reaktywne formy tlenu powstają w organizmie człowieka bez przerwy. Czy wyrządzą krzywdę - zależy od ilości przeciwutleniaczy unieszkodliwiających wolne rodniki. Jeśli jest ich za mało, mówimy o stresie oksydacyjnym, który jest przyczyną wielu kłopotów zdrowotnych

Fot. PhotoDisc

Także, paląc papierosy, przy każdym zaciągnięciu się wprowadzamy do płuc około 10¹⁵ wolnych rodników. Pijąc alkohol, zwiększamy poziom wytwarzania reaktywnych form tlenu przez enzymy metabolizujące etanol, zwłaszcza w wątrobie. Ale jest też druga strona medalu. Obecnie nie ma już wątpliwości, że stres oksydacyjny związany jest z wieloma chorobami. Niekoniecznie musi być ich jedyną, bezpośrednią przyczyną, niemniej jednak ma swoje ważne miejsce w całym łańcuchu zdarzeń, które prowadzą do powstania choroby i rozwoju towarzyszących jej objawów.

Oto przykłady. Jakkolwiek miażdżyca ma bardzo skomplikowaną etiologię, to przecież utlenianie lipoprotein osocza krwi przez reaktywne formy tlenu jest jednym z najważniejszych etapów powstawania tej choroby. U chorych na cukrzycę bardzo często dochodzi do groźnych powikłań, na przykład w postaci uszkodzenia siatkówki czy nerek. Częściowo odpowiedzialne są za to reaktywne formy tlenu, które z powodu podwyższonego poziomu glukozy wytwarzane są w nadmiarze. Reaktywne formy tlenu, uszkadzając DNA, przyczyniają się do powstawania nowotworów. Mutacje genu kodującego dysmutazę ponadtlenkową związane są z nieuleczalną dotąd chorobą - stwardnieniem bocznym zanikowym (choruje na nią Stephen Hawking). Także w chorobie Alzheimera pojawiają się duże ilości reaktywnych form tlenu, które wytwarzane są przez złogi amyloidu, białka obecnego w mózgu chorych osób. Zaś u osób zainfekowanych wirusem HIV wyraźnie spada stężenie ważnego antyoksydanta - glutationu- w zaatakowanych komórkach układu odpornościowego.

To tylko nieliczne z wielu stwierdzeń wciąż pojawiających się na łamach naukowych czasopism medycznych. A szczególnie często podkreśla się rolę stresu oksydacyjnego w dwóch sytuacjach patologicznych - w zapaleniu oraz urazie niedokrwienno-reperfuzyjnym. Obie są bardzo często spotykane. Wytworzeniem stanu zapalnego organizm odpowiada na bardzo różnorodne zagrożenia - bakteryjne, chemiczne, mechaniczne czy termiczne. Niezależnie jednak od rodzaju bodźca wywołującego stan zapalny, zawsze gromadzą się w miejscu jego działania wyspecjalizowane komórki odpornościowe zwane fagocytami. Towarzyszy temu uwalnianie znacznych ilości reaktywnych form tlenu, czasem tak dużych, że uszkodzeniu ulegają otaczające komórki - tak, jak przypadkowi przechodnie mogą doznać szkody podczas strzelaniny pomiędzy przestępcą a policją.

Także niedokrwienie pewnych tkanek zdarza się stosunkowo często. Najbardziej dramatyczny przebieg ma wtedy, gdy niedostatecznie ukrwione jest serce lub mózg, co zdarza się podczas zawału serca i udaru mózgu. Niedokrwiony obszar nie otrzymuje tlenu i rozpoczynają się tam procesy degradacji, które prowadzą do zamierania komórek. Szybkie przywrócenie obiegu krwi, czyli reperfuzja, ratuje niedokrwiony obszar. Jednak zachodzi wtedy paradoksalne zjawisko: w pierwszym momencie reperfuzji dochodzi do jeszcze większego uszkodzenia tkanki, a to dlatego, że powstaje wtedy wyjątkowo dużo reaktywny chform tlenu. Uraz niedokrwienno-reperfuzyjny występuje również podczas przeszczepów narządów przewożonych w warunkach nie zapewniających dobrego dopływu tlenu i przysparza kłopotów transplantologom.

jak ie są praktyczne implikacje tych odkryć? Jedną z propozycji jest wprowadzenie do leczenia antyoksydantów (na przykład już dziś zaleca się osobom chorym na serce przyjmowanie witamin C i E), ale także enzymów antyoksydacyjnych. Naukowcy sądzą, że wspomniany uraz niedokrwienno-reperfuzyjny można by złagodzić, podając dysmutazę ponadtlenkową. Tego typu zalecenia wymagają jednak długotrwałych obserwacji prowadzonych na dużych grupach chorych i równocześnie odpowiednio dobranych grupach kontrolnych. Ale i my sami możemy zrobić coś pożytecznego dla własnego zdrowia. Zróżnicowana dieta bogata w warzywa i owoce, w których jest dużo witamin, pomoże każdemu. Warto przy tym pamiętać, że więcej przeciwutleniaczy potrzebują nałogowi palacze - ocenia się, że ich zapotrzebowanie na witaminę C jest dwa, trzy razy większe niż osób niepalących.

Badania epidemiologiczne wykazują wyraźną zależność między dietą BOGATĄ W witaminy a zachorowalnością na choroby układu krążenia i nowotwory -im więcej witamin, tym mniej chorób. Jednak i pod tym względem należy zachować umiar. Tu także obowiązuje ogólna reguła, że szkodzi zarówno brak, jak i nadmiar. Na przykład niedobór selenu w pożywieniu, który ma własności przeciwutleniające, prowadzi do obniżenia aktywności jednego z enzymów chroniących przed reaktywnymi formami tlenu, ale jego nadmiar jest toksyczny. Co gorsza, zakres wartości prawidłowych jest bardzo wąski. Inne zagrożenie wiąże się z równowagą pro- i antyoksydacyjną. Wydaje się, że niełatwo ją zmienić, co oznacza, że dostarczanie przez dłuższy czas znacznych ilości antyoksydantów z zewnątrz może hamować produkcję przez organizm własnych przeciwutleniaczy.

Prof. GRZEGORZ BARTOSZ kieruje Katedrą Biofizyki Molekularnej na Uniwersytecie Łódzkim.